Nueva prueba genética informada para labio y paladar hendido aislados

Este artículo fue proporcionado por el Instituto Nacional de Investigación Dental y Craneofacial (NIDCR)

Los investigadores informan que ahora pueden predecir si algunos padres tienen más probabilidades que otros de tener un segundo hijo con la forma "aislada" de labio leporino y paladar hendido, uno de los defectos de nacimiento más comunes del mundo, según los resultados de un estudio publicado el mes pasado en El New England Journal of Medicine .


Los autores dicen que su última prueba genética se aplica a aproximadamente el 12 por ciento del labio leporino y paladar hendido aislados, o los bebés que nacen solo con hendiduras y no tienen otros defectos congénitos. El año pasado, los autores y sus colegas informaron que las mutaciones en otro gen representan aproximadamente el 2 por ciento de todos los casos de hendiduras aisladas, lo que significa que los investigadores en el campo ahora pueden detectar colectivamente alrededor del 15 por ciento del labio y paladar hendido aislados, una imposibilidad solo hace pocos años. Las hendiduras aisladas representan el 70 por ciento de todo el labio y paladar hendido.


En el último artículo, los científicos informan sobre la llamada prueba genética del "haplotipo", una de las primeras de su tipo en medicina. Un haplotipo es la suma de varias variaciones recurrentes en la secuencia de ADN habitual de una especie que está separada, como señales, a lo largo de un gen o cromosoma. En este caso, descubrieron que distintas combinaciones de variaciones de secuencia en y alrededor del gen IRF6 se correlacionan con una mayor probabilidad de que un niño nazca con una hendidura. IRF6, que codifica una proteína activadora de genes llamada factor de transcripción, desempeña un papel durante el desarrollo en la organización de la formación normal de los labios, el paladar, la piel y los genitales.


"Este estudio muestra que hemos llegado a un punto en el que es posible tomar muestras de sangre de los padres, analizar ciertos genes y determinar si su riesgo de tener un segundo hijo con labio leporino o paladar hendido es, digamos, 1 o 20 por ciento", dijo Jeffrey Murray, MD, científico de la Universidad de Iowa y autor principal del estudio. "Ahora es el momento de comenzar a pensar en la mejor manera de aplicar este tipo de pruebas clínicamente y garantizar que realmente beneficien a las familias y a sus hijos".


Según Murray, aproximadamente uno de cada 600 bebés en los Estados Unidos nace con el labio y el paladar hendido aislados, también llamados "no sindrómicos". Aunque la afección generalmente se puede corregir con varias cirugías, las familias pasan por dificultades económicas y emocionales tremendas durante el proceso, y los niños a menudo requieren muchos otros servicios, incluidos cuidados dentales complejos y terapia del habla.


El desafío ha sido cómo avanzar el campo. Las hendiduras aisladas surgen durante el desarrollo fetal de una interacción dinámica y aún poco conocida de genes, dieta y factores ambientales, y las herramientas de investigación actuales no pueden atravesar adecuadamente la complejidad.


Un camino productivo ha sido aislar genes vinculados al labio y paladar hendido "sindrómico", con la esperanza de que algunos también puedan desempeñar un papel en causar la condición aislada. El labio y el paladar hendidos sindrómicos se refiere a los bebés nacidos con hendiduras que se acompañan de otros defectos congénitos. Hay más de 150 de estos síndromes y, en conjunto, representan aproximadamente el 30 por ciento de todos los labios y paladar hendido.


Hace dos años, Murray y sus colegas Brian Schutte y Shinji Kondo llegaron al premio gordo cuando descubrieron que el gen IRF6 desempeña un papel en la causa del síndrome de Van der Woude (VWS), la afección sindrómica más común. El descubrimiento marcó una ventaja potencialmente importante porque, aproximadamente el 15 por ciento de las personas con VWS tienen malformaciones que son clínicamente indistinguibles del labio y paladar hendido aislados, lo que sugiere que el gen podría estar involucrado en ambos tipos de hendiduras.


Mientras estudiaba la estructura de IRF6, el grupo notó una variación de secuencia que pensaron que podría desempeñar un papel en causar hendiduras aisladas. Dichas variaciones, llamadas polimorfismos de un solo nucleótido, o SNP, ocurren aproximadamente cada 1,000 bases en nuestro ADN y generalmente se consideran inofensivas.


Lo que les interesó de este SNP específico es que provocó un cambio de aminoácidos, sustituyendo una isoleucina por la valina normal, precisamente donde la proteína IRF6 se une a otros sustratos. Razonaron que la inserción de isoleucina podría de alguna manera obstaculizar las actividades biológicas normales de la proteína durante el desarrollo de tejidos y órganos. Alimentando sus sospechas fue el hecho de que la valina normal está fuertemente conservada de los peces a los humanos, lo que significa que si la valina era trivial, las especies a lo largo de la escala evolutiva podrían haberla alterado con mayor frecuencia.

 

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"El cambio no iba a causar la condición por sí solo, porque ya lo habíamos encontrado en muchas personas que no tenían hendiduras", dijo Theresa Zucchero, miembro del laboratorio de Murray y autora principal del artículo. “Pero tal vez se encontraría con más frecuencia. Alternativamente, si hay otra variación cerca de este SNP, también es más probable que tenga una hendidura ".


Para probar su hipótesis, Zucchero y sus colegas recurrieron a sus colaboradores en Europa, América del Sur y Asia, proporcionando un grupo de 1,968 familias, o alrededor de 8,000 personas, en 10 países con antecedentes de hendiduras aisladas. Raramente los estudios de investigación tienen un sabor internacional tan amplio, pero, como señaló Murray, la tasa de hendiduras aisladas en algunas partes del mundo, como Filipinas, Brasil y China, es incluso mayor que en los Estados Unidos. "Queríamos ver si la variación se podía encontrar en múltiples grupos étnicos y ancestrales", dijo. "¿O se limitaba a una sola población?"


Los investigadores encontraron que la variación de isoleucina estaba presente en un nivel bajo pero medible en todas las poblaciones. Esto permitió al grupo hacer la siguiente pregunta: ¿Era correcta su hipótesis original?


Para su completa sorpresa, la respuesta fue no. "Lo que encontramos es que la valina se transmitió en exceso en las personas con hendiduras", dijo Murray. "Eso fue en realidad un rompecabezas y sigue siendo un poco porque es la secuencia ancestral y común, que se encuentra en el 97 por ciento de los europeos".


"Lo que creemos firmemente que está sucediendo es que la valina sirve como un marcador para alguna otra mutación cercana dentro del gen que realmente está haciendo el acto", continuó. "En cierto sentido, la valina está haciendo autostop con la mutación real".

 

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En este punto, los investigadores dieron un paso atrás y observaron más ampliamente el gen y las regiones flanqueantes del cromosoma. Identificaron un total de 36 SNP, tanto dentro como fuera del gen, y nueve de estas variaciones parecían estar asociadas con la hendidura. "Estas variaciones individuales, o SNPs, pueden ensamblarse en un haplotipo", dijo Mary Marazita, Ph.D., estadística de la Universidad de Pittsburgh y una de las principales autoras del artículo. "Lo que descubrimos es que un haplotipo particular se transmite en exceso en algunas familias con hendiduras aisladas, lo que sugiere una asociación predictiva con el defecto de nacimiento, y esto fue cierto en las poblaciones que analizamos en Filipinas, Dinamarca y Estados Unidos".


Con base en un análisis detallado de 1.316 familias, los científicos estimaron que el riesgo de que los padres con este haplotipo tengan un segundo hijo con labio leporino y paladar hendido aislados es aproximadamente del 12 por ciento. Como señalaron los investigadores, su estimación se basa en su análisis de las familias y no puede generalizarse al público en general.


"Para un rasgo complejo como el labio leporino y el paladar hendido, este es un buen paso adelante porque puede haber docenas de genes que contribuyen a la afección", dijo Murray.


Murray dijo que la mutación que causa la hendidura permanece sin identificar. El grupo actualmente lo rastrea en un par de bases de 140,000, o unidad de ADN, que rodea el gen. La región contiene un estimado de 150 SNP, uno de los cuales es probable que sea la mutación.


Los países involucrados en este estudio fueron: Estados Unidos, Dinamarca, Brasil, Colombia, India, Filipinas, Japón, China y Vietnam. Además, los investigadores colaboraron con el Estudio Colaborativo Latinoamericano de Malformaciones Congénitas, un registro multinacional de defectos de nacimiento en América del Sur.


El artículo se titula, "Las variantes genéticas del factor regulador de interferón 6 (IRF6) confieren riesgo de paladar hendido y paladar hendido aislados". La investigación fue apoyada en parte por el Instituto Nacional de Investigación Dental y Craneofacial y el Instituto Nacional de Ciencias de Salud Ambiental, parte de los Institutos Nacionales de Salud.

 

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FACES: The National Craniofacial Association